Cloroquina e hidroxicloroquina en COVID-19
Las drogas inicialmente respaldadas por evidencia de efectividad pueden resultar más dañinas que beneficiosas
Editorial del British Medical Journal reclama prudencia
El uso de estos medicamentos es prematuro y potencialmente dañino
El BMJ en 1925 respaldó con cautela el tratamiento «standard de oro» de Moellgaard para la tuberculosis, 1- aunque encontró su razonamiento farmacológico «interesante e instructivo».2- Deberíamos ser igualmente cautelosos sobre los tratamientos propuestos para las personas infectadas con SARS-CoV-2, el virus que causa el covid- 19. Muchas propuestas se basan en investigaciones in vitro, estudios en animales experimentales o experiencisa con intervenciones en infecciones con otros virus, ya sea similar al SARS-CoV-2 (p. Ej., SARS-CoV-1) o no (VIH).
Todo esto es cierto para la cloroquina y la hidroxicloroquina, ambas 4-aminoquinolinas, que se han sugerido como tratamientos potenciales para covid-19. Actualmente, al menos 80 ensayos de cloroquina, hidroxicloroquina o ambos, a veces en combinación con otros medicamentos, están registrados en todo el mundo.
La posible actividad de las 4-aminoquinolinas en la mononucleosis infecciosa se propuso por primera vez en 1960, antes de que se conociera su causa viral 3. Siguieron varios ensayos clínicos insatisfactorios, algunos con resultados positivos y otros negativos. En 1967, los autores de un pequeño ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de cloroquina concluyeron que «a excepción de las medidas de apoyo, la mononucleosis infecciosa es esencialmente intratable» 4.
Desde entonces, muchos estudios han demostrado que las 4-aminoquinolinas son activas in vitro contra una variedad de virus. Su eficacia se ha atribuido a diferentes mecanismos. Por ejemplo, son bases débiles y aumentan el pH endosómico en los orgánulos intracelulares del huésped, inhiben la fusión de autofagosoma-lisosoma e inactivan las enzimas que los virus requieren para la replicación.5 También pueden afectar la glucosilación de la enzima convertidora de angiotensina-2, el receptor que SARS-CoV- 2 usos para ingresar celdas.6
Estudios de laboratorio
En cultivos celulares y estudios en animales, los efectos de las 4-aminoquinolinas en los virus del virus de la influenza aviar (H5N1) 7 al Zika 8 han sido variables. En las células infectadas por el virus de Epstein-Barr, por ejemplo, la cloroquina aumentó la replicación viral.9 En un estudio, la cloroquina redujo la transmisión del virus Zika a la descendencia de cinco ratones infectados.10 La cloroquina inhibió la replicación del virus del Ébola in vitro pero causó un rápido empeoramiento de la infección del Ébola en cobayas11 y no hizo ninguna diferencia en la mortalidad en ratones y hámsters.12 En la infección por el virus de chikungunya, la cloroquina fue activa en estudios de laboratorio pero empeoró el curso clínico de la infección en monos macacos.13
La traducción del laboratorio a la clínica también ha llevado a decepciones
Por ejemplo, la cloroquina inhibió el virus del dengue en algunos cultivos celulares14 pero no acortó la enfermedad en un estudio aleatorizado de 37 pacientes.15 Y aunque los estudios de laboratorio sugirieron actividad contra el virus de la influenza, la cloroquina no previno la infección en un gran ensayo aleatorizado.16 La disparidad entre los experimentos clínicos y de laboratorio puede deberse en parte a la farmacocinética compleja de las 4-aminoquinolinas17, que dificulta la extrapolación de las concentraciones en los medios de cultivo a las dosis en humanos.18
Métodos e informes deficientes
La hidroxicloroquina y la cloroquina inhiben el SARS-CoV-2 in vitro, y un comentario chino, que menciona 15 ensayos, informó que, “Hasta ahora, los resultados de más de 100 pacientes han demostrado que el fosfato de cloroquina es superior al tratamiento de control para inhibir la exacerbación de neumonía», 19 sin dar más detalles.
Una descripción preliminar de uno de esos ensayos, un estudio aleatorizado controlado con placebo de dos dosis diferentes de hidroxicloroquina en 62 pacientes con hallazgos radiológicos de neumonía pero sin hipoxia severa, informó pequeñas mejoras en la temperatura corporal y la tos en el grupo de tratamiento de dosis más alta.20 Sin embargo , los puntos finales especificados en el protocolo publicado diferían de los informados, los resultados en el grupo de dosis baja no se describieron y el ensayo parece haberse interrumpido prematuramente21.
Según los informes, un estudio abierto y no aleatorio de hidroxicloroquina, publicado en preimpresión, respaldaba la eficacia en 20 pacientes, pero el diseño del ensayo fue deficiente y los resultados no eran confiables: seis pacientes abandonaron el brazo de tratamiento (dos debido a la admisión a una unidad de cuidados intensivos y uno porque murió); la medida de eficacia fue la carga viral, no un punto final clínico; y las evaluaciones se realizaron el día 6 después de comenzar el tratamiento.22
Los defensores, incluido Donald Trump, han argumentado que la hidroxicloroquina es ampliamente utilizada y segura. Su uso ahora está permitido por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos 23 y el Consejo Indio para la Investigación Médica lo defiende.24 Pero no se garantiza que ningún medicamento sea seguro, y el uso amplio de hidroxicloroquina expondrá a algunos pacientes a daños raros pero potencialmente fatales, incluidos graves reacciones adversas cutáneas, 25 insuficiencia hepática fulminante, 26 y arritmias ventriculares (especialmente cuando se prescribe con azitromicina) 27; la sobredosis es peligrosa y difícil de tratar.28
Necesitamos urgentemente un tratamiento efectivo para covid-19, pero la prevención mediante una vacuna o tratamiento con medicamentos que se dirigen a estructuras específicas del virus tienen más probabilidades de éxito que los medicamentos antiguos que pueden funcionar en el laboratorio pero carecen de datos que respalden el uso clínico.
No debe suponerse que ninguna intervención es eficaz. Incluso las drogas inicialmente respaldadas por evidencia de efectividad pueden resultar más dañinas que beneficiosas.
Se han retirado demasiados medicamentos debido a reacciones adversas después de mostrar una promesa clínica.29 Necesitamos mejores ensayos controlados aleatorios de cloroquina o hidroxicloroquina con una potencia adecuada. Por ahora, a excepción de las medidas de apoyo, la infección con SARS-CoV-2 es «esencialmente intratable».
Autor/a: Robin E Ferner, honorary professor of clinical pharmacology, Jeffrey K Aronson, clinical pharmacologist Fuente: BMJ 2020; 369 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1432 Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19
